Gangguan Neurologis Akibat Obat Parah
Farmasi AS
. 2023;48(1):HS11-HS16.
Gangguan neurologis akibat obat dapat timbul dari efek yang tidak disengaja (iatrogenik) atau tidak terduga pada sistem saraf pusat (SSP). Seringkali, mekanisme toksisitas merupakan perpanjangan dari farmakologi obat. Gangguan ini mencakup berbagai macam kondisi; yang dianggap parah memerlukan masuk ke ICU. Membedakan antara gejala dan identifikasi agen penyebab sangat penting untuk penatalaksanaan. Artikel ini akan memfokuskan pembahasan pada sindrom serotonin (SS), sindrom maligna neuromuskular (NMS), hipertermia maligna (MH), sindrom ensefalopati reversibel posterior (PRES), dan kejang—yang semuanya dianggap parah.
Sindrom Serotonin
SS adalah toksidrom yang diinduksi obat yang parah yang menyebabkan hiperaktivitas serotonin intrasinaptik sentral dan perifer yang mengakibatkan gejala otonom, perilaku, dan neuromuskular (lihat TABEL 1 ). 1-3 Sel enterochromaffin di usus menghasilkan sebagian besar serotonin yang beredar di tubuh, yang merangsang vasokonstriksi, motilitas gastrointestinal, dan agregasi trombosit. satu Di SSP, serotonin bertindak sebagai neurotransmitter rangsang yang membantu memodulasi pengaruh, nada motorik, agresi, dan termoregulasi, di antara berbagai fungsi lainnya. 1,3,4 Insidensinya sulit ditentukan karena pelaporan yang kurang dan misdiagnosis. Sebuah studi menemukan kejadian SS kurang dari 0,1% pada pasien yang diasuransikan secara komersial yang menggunakan agen serotonergik pada tahun 2013, menjadikannya kejadian yang langka. 5
Inisiasi, peningkatan, atau penambahan agen serotonergik meningkatkan kemungkinan berkembangnya SS. Dalam tinjauan sistematis dari 56 kasus SS yang fatal, dua agen serotonergik bersamaan adalah penyebab 50% kematian pasien, diikuti oleh tiga atau lebih agen serotonergik bersamaan (34%). 6 Namun, mengambil agen serotonergik tunggal menyumbang 16% dari kematian. 6 Agen yang menghambat reuptake serotonin termasuk inhibitor reuptake serotonin selektif (misalnya, fluoxetine, citalopram), inhibitor reuptake serotonin dan norepinefrin (misalnya, venlafaxine, duloxetine), analgesik opioid (misalnya, fentanyl, meperidine), modulator serotonin (misalnya, trazodone, nefazodone) , antidepresan trisiklik (mis., amitriptyline, nortriptyline), antidepresan tetrasiklik (mis., amoxapine), antagonis reseptor 5-HT3 (mis., ondansetron, granisetron), St. John's wort, kokain, dietilamid asam lisergat (juga dikenal sebagai LSD), dan 3,4-methyl-enedioxy-methamphetamine (juga dikenal sebagai MDMA). 3,4,6,7 Agen yang menyiksa reseptor serotonin termasuk antiepilepsi (misalnya, asam valproat, karbamazepin), buspirone, turunan alkaloid ergot (misalnya, methylergonovine, ergotamine), dan lithium. 3,4,6,7 Agen yang meningkatkan pelepasan serotonin termasuk amfetamin dan turunan amfetamin (misalnya, cathinone, phentermine), dekstrometorfan, agonis dopamin (misalnya, ropinirole, rotigotine), etanol, mirtazapine, dan phenylethylamine. 3,4,6,7
Penilaian ketidakstabilan otonom, perubahan status mental, dan hiperaktivitas neuromuskuler memungkinkan diagnosis banding SS. 1,3,4 Gejala dapat berkisar dari ringan (yaitu, kecemasan, diaforesis, hiperrefleksia, mioklonus, atau tremor) hingga parah (yaitu, koma, gagal napas, kekakuan, hipertermia berat [³104°F/40°C], atau kejang tonik-klonik). 1,3,4 Karena kurangnya pengujian diagnostik konfirmasi, diagnosis dibuat melalui pengecualian keadaan penyakit lain dan penggunaan Kriteria Toksisitas Serotonin Hunter. satu Kriteria ini termasuk penggunaan agen serotonergik bersama dengan klonus yang diamati/diinduksi dan/atau agitasi dan hiperrefleksia. 1,3,4 Onset gejala dapat terjadi dalam hitungan menit hingga jam setelah menelan agen serotonergik pada pasien yang naif pengobatan atau setelah peningkatan dosis. 1,3,4
Pengobatan lini pertama adalah penghentian agen penyebab, diikuti dengan perawatan suportif yang menargetkan agitasi, hipertermia, dan ketidakstabilan otonom. satu Pilihan pengobatan nonfarmakologis termasuk tindakan pendinginan, oksigen, cairan IV, dan pemantauan jantung terus menerus. Pada pasien dengan agitasi berat, benzodiazepin (misalnya, dosis awal diazepam 10 mg sampai 20 mg IV, diulang setiap 5-10 menit sampai sedasi terapeutik) harus dipertimbangkan. 3,4,8 Jika gejala berat berlanjut, antagonis reseptor serotonin (5HT-2A) (misalnya dosis awal siproheptadin 12 mg oral, kemudian 2 mg oral setiap 2 jam jika gejala menetap [dosis harian maksimum 32 mg]) dapat digunakan. 3,4,8 Jika pasien mengalami hipotensi yang diinduksi oleh monoamine oxidase inhibitor, direct-acting simpatomimetik disarankan. 4 Jika hipertensi dan takikardia pasien parah, agen kardiovaskular kerja singkat harus digunakan. 3,4,8 Agen nondepolarisasi dapat digunakan pada pasien dengan hipertermia berat, dan terapi intralipid IV dapat digunakan pada ketidakstabilan hemodinamik yang tidak responsif terhadap pengobatan lain. 3,4,8
Ada beberapa obat yang harus dihindari saat merawat pasien dengan SS. Antipiretik seperti obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) kemungkinan besar tidak bermanfaat karena hipertermia berasal dari kontraksi dan kejang otot, bukan dari respons imunologis. Dantrolene telah terbukti tidak efektif dalam mengurangi klonus dan kejang. 3,4,8 Propranolol berpotensi menyebabkan takikardia dan memperburuk hipotensi. 3,4,8 Bromocriptine mungkin menambah aktivitas serotoninergik SS karena juga merupakan agen serotonergik. Succinylcholine memiliki risiko menginduksi hiperkalemia dan aritmia. 3,4,8
Sindrom Neuroleptik Maligna
NMS adalah reaksi obat merugikan yang parah yang umumnya terkait dengan penggunaan obat antidopaminergik (lihat MEJA 2 ). Ini biasanya terlihat dengan penggunaan antipsikotik dan telah dikaitkan dengan obat-obatan yang memusuhi dopamin-2 (D2) di jalur nigrostriatal, hipotalamus, dan mesolimbik/kortikal atau penarikan agonis dopamin, seperti levodopa. 5 Patogenesis NMS tidak diketahui. Ada beberapa teori yang diusulkan: blokade dopamin yang berlebihan pada reseptor D2, polimorfisme genetik pada reseptor D2, hiperaktivitas simpatoadrenal, dan predisposisi serat muskuloskeletal. Insiden NMS yang dilaporkan tidak diketahui tetapi diperkirakan 0,03% dengan antipsikotik generasi kedua dan terkait dengan kematian 5,6%. 5
Waktu rata-rata untuk onset adalah dalam minggu pertama setelah memulai pengobatan baru. 6 Gejala umum NMS termasuk kekakuan otot 'pipa timah', hipertermia, perubahan status mental, dan ketidakstabilan otonom, dengan peningkatan kreatin kinase. 5 Gejala laten lainnya mungkin termasuk disfagia dan sialorrhea (lebih menonjol jika disebabkan oleh clozapine). 5
Itu Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental , Edisi Kelima (DSM-5), kriteria untuk NMS adalah hipertermia (suhu oral >100.4˚F/38.0˚C pada setidaknya dua kali) dan kekakuan otot umum, atau dua atau lebih peningkatan kreatinin fosfokinase, perubahan status mental , takikardia, diaforesis, peningkatan tekanan darah atau fluktuasi tekanan darah, inkontinensia urin, pucat, atau takipnea. 7 Kondisi di mana kekakuan otot dan/atau hipertermia menonjol, seperti infeksi SSP, keracunan litium, syok panas, katatonia mematikan, sindrom antikolinergik sentral, dan hipertermia maligna harus disingkirkan dalam diagnosis banding. 7
Perawatan didasarkan pada tingkat keparahan yang diklasifikasikan oleh Tahapan Woodbury (lihat TABEL 3 ). Untuk semua tahap disarankan untuk memberikan perawatan suportif dan mengurangi atau menghentikan semua agen penyebab yang dicurigai. 5 Untuk pasien dengan stadium IV-V, penatalaksanaan meliputi penambahan cairan IV dan tindakan pendinginan. Bromocriptine digunakan dalam tahap IV dan V dan bertindak sebagai agonis pada reseptor D2 untuk membalikkan blokade dopamin yang berlebihan. Dantrolene digunakan untuk pengobatan stadium V bagi pasien yang mengalami hipertermia. Ini bekerja dengan bekerja pada otot rangka, menyebabkan relaksasi dengan mengganggu pelepasan ion kalsium. 5
Hipertermia Maligna
MH adalah kondisi otot rangka genetik yang langka, diinduksi oleh obat, paling sering terjadi di ruang operasi. Diperkirakan terjadi antara 1:10.000 dan 1:150.000 anestesi umum. Proporsi kasus tertinggi terjadi pada laki-laki dibandingkan dengan perempuan dan pada pasien anak. Tingkat kematian untuk MH adalah sekitar 4%. 8
MH adalah sifat yang diwariskan dan terkait erat dengan varian genetik tertentu. Status risiko tinggi dapat dipastikan jika pengujian genetik tersedia dan varian genetik yang patogen untuk MH diidentifikasi. 8 Agen pemicu termasuk semua agen anestesi inhalasi terhalogenasi (misalnya, isoflurane, sevoflurane, desflurane) dan penghambat neuromuskuler suksinilkolin depolarisasi. 9
Hasil presentasi awal dari peningkatan aktivitas metabolisme dalam sel otot rangka sebagai kompensasi atas peningkatan kalsium yang dilepaskan oleh agen pemicu. Hal ini menyebabkan peningkatan konsumsi oksigen dan produksi karbon dioksida. Fitur diagnostik klasik dari MH termasuk peningkatan karbon dioksida end-tidal yang tidak dapat dijelaskan dan tidak terduga, detak jantung, dan suhu tubuh. 8 Onset dapat terjadi secepat 10 menit dalam paparan agen pemicu atau tertunda selama beberapa jam. Kekakuan otot umum biasanya merupakan indikasi bahwa MH kemungkinan besar tidak dapat diubah. Komplikasi tambahan termasuk asidosis pernafasan, hiperkalemia, aritmia, mioglobinuria, koagulasi intravaskular diseminata, dan sindrom kompartemen. 8
Manajemen termasuk segera membalikkan reaksi dan mengobati gejala yang terkait (lihat TABEL 4 ). Lanjutkan sampai stabilitas metabolik selama 24 jam, suhu inti <100,4°F/38°C, kreatin kinase terus menurun, tidak ada bukti mioglobinuria yang sedang berlangsung, dan kekakuan otot telah mereda. 10 Kurang bukti ada untuk antipiretik seperti acetaminophen atau NSAID, karena hipertermia dikaitkan dengan produksi panas yang berlebihan oleh otot rangka sehingga ada kekurangan manfaat teoretis. 10 Dantrolene dan hiperventilasi harus menjadi prioritas pengobatan dan, jika diterapkan dengan cepat, dapat mencegah perkembangan hipertermia yang mengancam jiwa.
Sindrom Ensefalopati Reversibel Posterior
PRES adalah kondisi neurologis parah yang sering terlihat pada orang dewasa muda atau paruh baya, dengan insiden lebih tinggi pada wanita. sebelas Kematian diperkirakan 3% sampai 6% kasus jika tidak ditangani dengan benar. Sebagian besar pasien dapat sembuh total. 12
Penyebab umum PRES termasuk hipertensi, gagal ginjal, eklampsia, sepsis, gangguan autoimun, dan paparan beberapa obat (lihat TABEL 5 ). sebelas Perkembangan PRES dianggap sebagai akibat kombinasi autoregulasi serebrovaskular yang tidak teratur, kerusakan sawar darah otak yang menyebabkan ekstravasasi plasma, dan pelepasan sitokin yang meningkatkan permeabilitas vaskular yang menyebabkan edema vasogenik interstisial. 12
Gejala yang terkait dengan PRES adalah ensefalopati, kejang, sakit kepala, dan gejala visual. sebelas PRES adalah diagnosis radiologis klinis yang harus ditegakkan berdasarkan gejala yang muncul dan faktor risiko serta didukung oleh pencitraan (CT dan MRI). Temuan khas pada MRI adalah hiperdensitas bilateral, biasanya di daerah parieto-oksipital, menunjukkan edema vasogenik. sebelas
Penatalaksanaan PRES meliputi perawatan suportif dan menghilangkan atau membalikkan penyebab yang dicurigai. Perawatan suportif termasuk memperbaiki kelainan elektrolit, memberikan resusitasi cairan, dan secara bertahap mengurangi hipertensi akut dengan tujuan 20% sampai 25% dalam beberapa jam pertama. sebelas Farmakoterapi potensial tercantum dalam TABEL 6 .
Kejang
Drug-induced seizures (DIS) dapat terjadi setelah terapi akut atau kronis atau penarikan tiba-tiba banyak obat, termasuk agen CNS, antibakteri, antivirus, agen kardiovaskular, imunosupresif, dan NSAID, serta racun dan racun. 13-16 Meskipun DIS dapat sembuh sendiri, aktivitas kejang yang berkepanjangan dapat menyebabkan hipoksia, hipotensi, aspirasi paru, hipertermia, rhabdomiolisis, dan asidosis metabolik. 14 Insiden DIS diperkirakan 6% dari kejang onset baru dan hingga 9% pasien dengan status epileptikus. 14
Mekanisme dimana obat menginduksi kejang bervariasi (lihat TABEL 7 ). Aktivitas elektroensefalogram yang berubah dapat terjadi akibat pelepasan rangsang saraf yang abnormal (yaitu, glutamat, N -metil-d-aspartat) atau penghambat (yaitu, asam gamma aminobutirat, glisin) neurotransmiter. Mengurangi jalur penghambatan atau penurunan jalur rangsang menginduksi kejang. 13.14 Neurotransmitter lain yang diketahui berperan dalam kejang termasuk norepinefrin, dopamin, serotonin, asetilkolin, histamin, dan adenosin. 14 Selain itu, kejang dapat terjadi akibat kelainan perfusi darah dan oksigenasi ke SSP, serta gangguan metabolisme (misalnya hipomagnesemia, hiponatremia, hipoglikemia). 14
Perawatan awal melibatkan menstabilkan tekanan darah dan detak jantung pasien, memberikan oksigenasi yang memadai, dan memperbaiki ketidakseimbangan metabolisme. 14.17 Terapi antikonvulsan awal termasuk benzodiazepin IV. Lorazepam 4 mg setiap 4 sampai 5 menit lebih disukai; namun, midazolam 5 mg IM dapat digunakan jika akses IV tidak tersedia. Untuk kejang yang diinduksi isoniazid, piridoksin harus ditambahkan, dengan dosis gram per gram berdasarkan jumlah isoniazid atau 25 mg/kg IV dengan maksimal 5 g.
Kesimpulan
Neurotoksisitas dari obat-obatan bisa parah dan, jika tidak ditangani dengan benar, menyebabkan hasil yang fatal. Sangat penting untuk dapat mengidentifikasi tanda dan gejala yang terkait dengan setiap toksisitas yang berbeda sehingga pengobatan yang tepat dapat diterapkan. Pada sebagian besar toksisitas yang diinduksi oleh obat, pendekatan pertama adalah menghilangkan agen penyebab dan memberikan perawatan suportif. Apoteker memainkan peran integral dalam mengidentifikasi toksisitas yang diinduksi obat dan mengetahui berbagai strategi pengobatan.
REFERENSI
1. Francescangeli J, Karamchandani K, Powell M, Bonavia A. Sindrom serotonin: dari mekanisme molekuler hingga praktik klinis. Int J Mol Sci . 2019;20(9):2288. 2. Prakash S, Rathore C, Rana K, Patel H. Obat antiepilepsi dan sindrom serotonin—tinjauan sistematis dari rangkaian kasus dan laporan kasus. Penangkapan . 2021;91:117-131.
3. Prakash S, Rathore C, Rana K, Prakash A. Sindrom serotonin fatal: tinjauan sistematis dari 56 kasus dalam literatur. Klinik Toksikol (Phila) . 2021;59(2):89-100. 4. Wang RZ, Vashistha V, Kaur S, Houchens NW. Sindrom serotonin: mencegah, mengenali, dan mengobatinya. Cleve Clin J Med . 2016;83(11):810-817.
5. Pileggi DJ, Cook AM. Sindrom maligna neuroleptik. Ann Apoteker . 2016;50(11):973-981. 6. Gangguan gerakan akibat obat dan efek samping obat lainnya. Di dalam: Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental . Perpustakaan DSM. Penerbitan Asosiasi Psikiatri Amerika; 2022.https://dsm-psychiatryonline-org.dml.regis.edu/doi/10.1176/appi.books.9780890425787.Medication_Induced_Movement_Disorders.
7. Tse L, Barr AM, Scarapicchia V, Vila-Rodriguez F. Sindrom maligna neuroleptik: tinjauan dari perspektif yang berorientasi klinis. Curr Neurofarmakol . 2015;13(3):395-406. 8. Hopkins PM, Girard T, Dalay S, dkk. Hipertermia ganas 2020: pedoman dari Asosiasi Ahli Anestesi. Anestesi . 2021;76(5):655-664.
9. Kim KSM, Kriss RS, Tautz TJ. Hipertermia ganas: tinjauan klinis. Adv Anestesi . 2019;37:35-51. 10. Litman RS, Smith VI, Larach MG, dkk. Pernyataan konsensus dari Malignant Hyperthermia Association of the United States tentang pertanyaan klinis yang belum terselesaikan terkait pengelolaan pasien dengan hipertermia maligna. Anestesi Analg . 2019;128(4):652-659.
11. Triplett JD, Kutlubaev MA, Kermode AG, Hardy T. Sindrom ensefalopati reversibel posterior (PRES): diagnosis dan manajemen. Praktek Neurol . 2022;22(3):183-189. 12. Gewirtz AN, Gao V, Parauda SC, Robbins MS. Sindrom ensefalopati reversibel posterior. Curr Pain Headache Rep . 2021;25(3):19.
13. Larson EA, Accardi MV, Zhong Y, dkk. Kejang yang diinduksi obat: pertimbangan untuk mekanisme molekuler yang mendasarinya. Int J Toksikol . 2021;40(5):403-412. 14. Chen HY, Albertson TE, Olson KR. Pengobatan kejang akibat obat. Br J Clinic Pharmacol . 2016;81(3):412-419.
15. Wanleenuwat P, Suntharamillai N, Iwanowski P. Kejang epilepsi yang diinduksi antibiotik: mekanisme aksi dan pertimbangan klinis. Penangkapan . 2020;81:167-174. 16. Ayam HR. Status epileptikus yang diinduksi oleh obat. Perilaku epilepsi . 2015;49:76-82.
17. Skolnik A, Monas J. Pasien toksikologi yang menabrak. Emerg Med Clinic North Am . 2020;38(4):841-856. 18. Oruch R, Pryme IF, Engelsen BA, Lund A. Sindrom ganas neuroleptik: keadaan darurat neurologis yang mudah diabaikan. Neuropsychiatr Dis Treat . 2017; 13:161-175.
19. Jerami JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Sindrom maligna neuroleptik. Am J Psikiatri . 2007;164(6):870-876.
Konten yang terkandung dalam artikel ini hanya untuk tujuan informasi. Konten tersebut tidak dimaksudkan sebagai pengganti nasihat profesional. Ketergantungan pada informasi apa pun yang diberikan dalam artikel ini semata-mata merupakan risiko Anda sendiri.
